Исследователи обнаружили, что специфический комплекс стимулирует пролиферацию клеток при различных формах рака крови, называемых мутировавшими миелопролиферативными новообразованиями (MPN), что позволяет предположить, что этот комплекс может служить идеальной терапевтической мишенью, согласно исследованию Northwestern Medicine, опубликованному в Journal of Clinical Investigation.
«Эта статья заложила основу для будущей разработки лекарств для пациентов с МПН», — сказал Пэн Цзи, доктор медицинских наук, '15 GME, профессор патологии в отделениях экспериментальной патологии и гематопатологии, член Роберта Х. Лурье из Комплексного онкологического центра Северо-Западного университета и старший автор исследования.
MPN возникают, когда мутировавшие стволовые клетки в костном мозге вызывают перепроизводство лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. По данным Общества лейкемии и лимфомы, около 100 000 человек в США в настоящее время живут с МПН или находятся в стадии ремиссии.
Пациенты с МПН имеют повышенный риск тромбоза, например, инсульта или сердечного приступа, а также повышенный риск развития заболевания в различные типы МПН, такие как миелофиброз, когда выработка клеток крови полностью нарушена, или, в более тяжелых случаях, острый миелоидный лейкоз. (ОМЛ) может возникнуть, когда миелоидные клетки (костный мозг) мешают выработке клеток крови.
Текущие методы лечения MPN включают химиотерапию и лекарства, которые могут помочь снизить риск тромбоза, однако эти методы лечения неэффективны для уменьшения тромбоза и прогрессирования заболевания. Неблагоприятные побочные эффекты также возникают у пациентов, которые проходят расширенную терапию, что подчеркивает необходимость новых методов лечения MPN, сказал Цзи.
Предыдущая работа установила, что MPN содержат генетическую мутацию в пути JAK2-STAT, который содержит ген, кодирующий белок, называемый JAK2, и управляет другими нижестоящими генами-мишенями, способствующими патогенезу. Одним из таких генов является Pleckstrin-2 (Plek2), который, как ранее обнаружила лаборатория Джи, сверхэкспрессируется у пациентов с MPN, что делает этот ген привлекательной терапевтической мишенью.
В текущем исследовании команда Джи использовала высокопроизводительный скрининг и клеточные анализы, чтобы определить точные механизмы, которые Plek2 использует для обеспечения пролиферации клеток в MPN с мутацией JAK2-STAT.
Сюй Хань, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Цзи, был ведущим автором исследования.
Используя эти методы, они обнаружили, что Plek2 не только сверхэкспрессируется путем JAK2-STAT, но также активирует Akt — важную протеинкиназу — и защищает Akt от деградации, по словам Джи.
«При увеличении уровня Plek2 Akt будет гиперактивирован, а Akt важен для пролиферации клеток. Следовательно, это привлечение Akt будет стимулировать пролиферацию клеток при миелопролиферативных заболеваниях», — сказал Цзи.
Основываясь на этом недавно открытом механизме, исследователи затем использовали новые низкомолекулярные ингибиторы Plek2 в мышиных моделях MPN, чтобы блокировать передачу клеточных сигналов между Plek2 и Akt. Исследователи вводили либо ингибиторы Plek2 отдельно, либо в комбинации с ингибитором Akt, обнаружив, что оба вмешательства продемонстрировали сходную терапевтическую эффективность с нокаутом Plek2 в клетках MPN in vivo.
Ингибиторы Plek2 также снижали пролиферацию CD34-позитивных клеток у пациентов с МПН, что указывает на аналогичную эффективность в клетках человека.
«Когда экспрессия Plek2 сверхэкспрессирована, она может вызывать рак, но если вы выбиваете ее из организма, это не имеет особого значения, поскольку существуют другие компенсаторные механизмы, так что это действительно привлекательная мишень для лечения MPN», — сказал Цзи.
Эта работа была поддержана грантом Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек R01-DK124220, грантом Национального института сердца, легких и крови R01-HL148012, R01-HL150729, R01-HL148014, грантом Общества лейкемии и лимфомы на трансляционные исследования и Награда стипендиата Harrington Discovery Institute.
Источник: Northwestern Medicine